SU IMPLICANCIA CLINICA EN LA INFECCION POR HCV IL28B art – DESCARGAR PDF
Se estima según datos del CDC, que alrededor del 3% de la población mundial padece una infección crónica por el Virus de la Hepatitis C (HCV), siendo la incidencia anual de la infección de alrededor de 3 a 4 millones de personas. Sólo un 30 % de los nuevos infectados, resuelven su infección aguda, persistiendo en ellos, sólo el marcador serológico de exposición previa. La mayoría, sin embargo, desarrolla una infección crónica con predisposición a la cirrosis y hepatocarcinoma (1).
Ha sido de interés permanente el estudio de factores genéticos, tanto virales como del hospedador, que determinen si un paciente con infección crónica tiene probabilidades de resolver su infección respondiendo o no a la terapia antiviral.
El tratamiento implementado hasta la actualidad que combina Interferón pegilado y ribavirina (pegIFNalfa/RBV), y los nuevos Antivirales de Acción Directa (DDAs, Inhibidores de proteasa como el Boceprevir y Telaprevir), tienen como objetivo la erradicación del virus. Sin embargo, mantener los niveles no detectables de carga viral plasmática en un lapso mayor a los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento (Respuesta Virológica Sostenida, RVS) se hace dificultoso, especialmente para aquellos pacientes infectados por HCV genotipo 1, que constituyen, lamentablemente, la gran mayoría. Se estima que sólo el 40 – 50% de los portadores de genotipo 1 alcanzan en la semana 48, una respuesta viral sostenida. Afortunadamente, los portadores de genotipos 2 y 3, poseen una respuesta cercana al 80% (2-3).
Los resultados del tratamiento, decrecen cuando hay coinfecciones con HIV, ya que las interacciones del HCV con los antivirales y antirretrovirales, suelen generar inconvenientes en la respuesta de estos pacientes (4-5).
Estudios realizados en los últimos años, muestran la importancia de los factores genéticos del hospedador y del virus en la predicción de la RVS, convirtiéndose en una herramienta de relevancia en el momento de adoptar decisiones terapéuticas para saber cuándo y a quién elegir para ser sometido al tratamiento.
Entre los factores inherentes al virus, al tiempo de considerar el tratamiento, se conoce la importancia del genotipo, la carga viral plasmática de inicio y la cinética de replicación viral temprana. La combinación de estos con los factores del hospedador, tales como raza, edad, grado de fibrosis hepática, anomalías metabólicas, entre otras, acrecienta la variabilidad de la respuesta al tratamiento, haciendo difícil lograr una estrategia adecuada para alcanzar el éxito del mismo. Sin embargo, el uso de factores genéticos del hospedador como punto de apoyo para la predicción de la respuesta, ha permitido una asociación más clara a la hora de definir la terapéutica.
En este sentido, la detección de SNPs (single nucleotide polymorphisms) en el gen de Interleukina 28B (IL28B) se presenta como una alternativa de predicción tanto de respuesta sostenida como de resolución espontánea o aclaramiento de la infección(6)
Las variantes alélicas de IL28B fueron asociadas a la predicción de respuesta hace pocos años, durante el 2009 a través de estudios GWAS (Genome wide association study). Fueron localizadas en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13), cercanos a los genes que codifican para el IFN lambda, siendo ellos IL29, IL28A y IL28B. Este último, responsable de la codificación del IFN lambda3. Los interferones en su conjunto, componen una gran familia de citoquinas antivirales endógenas de potente acción contra el HCV(7-8).
Los polimorfismos que resultaron con una asociación más fuerte a la respuesta antiviral, se identificaron en el locus IL28B, siendo ellos rs12979860 y rs8099917, separados por 4378 bases y en fuerte desequilibrio de ligamiento (9-10)
Los estudios revelan que los pacientes con genotipo rs12979860 CC (homocigotas C/C) tienen el doble de posibilidades de alcanzar una RSV que aquellos pacientes con genotipo TT (homocigotas TT) o CT (heterocigotas CT). La influencia favorable del genotipo CC fue observada en todos los grupos étnicos estudiados (europeos/americanos, afroamericanos e hispanos), aunque se mantuvo la distribución de respuesta original de cada grupo (7) .
También fue relacionada la presencia del SNP rs12979860 con la resolución espontánea de la infección aguda por HCV en individuos monoinfectados o coinfectados con HIV o HBV (11) .
Los polimor?smos de IL28B también han sido estudiados como posibles factores predictivos de respuesta al tratamiento, demostrándose en numerosos trabajos que el genotipo respondedor rs12979860 C/C confiere una capacidad de lograr RSV muy superior a otros genotipos tales como C/T o T/T (6).
En cuanto a la variable rs8099917 G/T, fue la que tuvo mejor correlación con una RVS. En relación al aclaramiento espontaneo, también en pacientes portadores virus C de genotipo 1, el genotipo más asociado fue el T/T, frente a los G/T o G/G (8).
RELACION ENTRE RAZA Y POLIMORFISMOS EN IL28B
Existen numerosas evidencias bibliográficas que demuestran diferencias tanto en la respuesta al tratamiento de la infección crónica por HCV como en el aclaramiento de la infección aguda, ligadas al grupo racial del paciente. Es así que se destaca la poca eficacia de los antivirales en pacientes afroamericanos e hispanos, frente a la respuesta obtenida en pacientes caucásicos.
Estudios de polimorfismos de IL28B efectuados sobre personas de distintas etnias, revelan que existe una variada distribución que podría explicar las diferencias en la RVS obtenida y el aclaramiento de la infección aguda según el grupo racial de pertenencia del paciente infectado. De hecho, trabajos presentados hablan de la prevalencia del polimorfismo rs12979860 en la población del sudeste asiático, asociado a la resolución espontánea de la infección, frente a la prevalencia minoritaria del mismo en población africana subsahariana y una prevalencia intermedia en europeos.
Ahora bien, dentro de la misma raza, con mayor o menor prevalencia de los polimorfismos de IL28B, aquellos individuos que poseen el genotipo C/C para rs12979860 o el rs8099917 G/T, alcanzan los mejores niveles de respuesta a la medicación, frente a aquellos que no los tienen (11-12-13) .
RELACION ENTRE EL GENOTIPO VIRAL Y POLIMORFISMOS EN IL28B
La mayoría de los estudios estuvieron en un principio dirigidos a la asociación entre los polimorfismos de IL28B y la respuesta al tratamiento en pacientes portadores de genotipo 1 (7-8-14).
Posteriormente se analizó la respuesta en aquellos portadores de genotipos 2, 3 y 4, estratificando a los pacientes en genotipos 1 y 4 frente a 2 y 3, no observándose una diferencia considerable en aquellos pacientes con la variable polimórfica favorable rs8099917 G/T , portadores de genotipos 2 o 3, frente a aquellos que presentaban variables no favorables, indicando que el factor predictor de respuesta quizá este delimitado por los polimorfismos en aquellos individuos con virus de genotipos refractarios al tratamiento, como el 1 y 4 (15-16)
Por otra parte, en estudios más recientes, se analizó la relación entre IL28B y genotipo viral tomando en cuenta el alcance de la Respuesta Virológica Rápida (RVR, con RNA del HCV indetectable en las semanas 4 y 12), donde se observó que existía relación entre polimorfismo y genotipo en aquellos pacientes que no alcanzaban la RVR; en ellos, las posibilidades de cura de la infección se duplicaban en los individuos portadores del genotipo rs12979860 C/C (6-17).
RELACION ENTRE CARGA VIRAL Y POLIMORFISMOS EN IL28B
Numerosos equipos han trabajado sobre la correlación entre IL28B y niveles basales de RNA viral, encontrando algunos, curiosamente, que los individuos con genotipo predictor de RVS presentaban en general mayores niveles iniciales de RNA viral plasmático. Sin embargo, en la mayoría de los estudios presentados, se habla de la estrecha relación entre polimorfismos protectores de IL28B y un rápido descenso de los niveles de carga viral en las primeras semanas de tratamiento (7-8-18).
Por otra parte, se observó que la RVR (valores indetectables de carga viral en las semanas 4 y 12) no tiene relación con la presencia de polimorfismos protectores de IL28B, mientras que en los individuos que no alcanzan la RVR, aquellos que presentan el genotipo rs12979860 tienen mayores posibilidades de alcanzar la RVS (14).
RELACION ENTRE COINFECCION HCV/HIV Y POLIMORFISMOS EN IL28B
Alrededor de una tercera parte de las personas infectadas con HIV, presentan coinfección con HCV. Estos pacientes en particular, tienen una menor probabilidad de lograr una resolución espontánea o inducida por el tratamiento. De ahí la importancia de identificar factores predictores de respuesta.
Los estudios realizados en este campo, vuelven a revelar que, al igual que en los pacientes monoinfectados por HCV, el genotipo C/C rs12979860 es un factor favorable de RVS en coinfectados, independientemente del genotipo viral (19-20-21).
APLICACIÓN CLINICA DE IL28B
PROMETHEUS INDEX
Conocer el genotipo IL28B de un paciente infectado por HCV brinda una información relevante sobre las posibilidades de este para alcanzar una Respuesta virológica sostenida, más importante aún si esta información es correlacionada con otros factores claves, como la carga viral de inicio, el genotipo viral y el grado de fibrosis hepática, como lo demuestran Medrano y colaboradores(22)en la presentación del PROMETHEUS Index, un score ligado a una base de datos que involucra los cuatro parámetros mencionados para estimar con certeza las probabilidades de RVS antes del inicio de tratamiento y que se encuentra on line con libre acceso (www.fundacionies.com).
EN SINTESIS
No sólo en el alcance de la RVS, sino también en el aclaramiento espontáneo e inducido por terapia, la detección de polimorfismos predictores en IL28B aporta una herramienta de utilidad clínica a la hora de la definición terapéutica. Es así que actualmente, algunos investigadores plantean la disyuntiva de esperar o no para el inicio del tratamiento a fin de elegir adecuadamente entre la terapia convencional con IFN/RBV y la combinación con los nuevos ADDs, en función de la presencia o ausencia de genotipos protectores(23)
En Hepatitis C crónica, la asociación entre IL28B y la respuesta obtenida con el tratamiento IFNa/RBV, permite identificar precozmente a aquellos individuos que presenten una predisposición genética para desarrollar una RVS y además, con un tratamiento más corto.
La detección de polimorfismos en IL28B, permite identificar a aquellos pacientes pon bajas posibilidades de respuesta, haciéndolos candidatos a las nuevas terapias con ADDs, dando un paso importante y fundamentado hacia una medicina personalizada.
BIONET
AREA DE DIFUSION MEDICA
Referencias
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